Преимущества проведения коррекции фолатного статуса с использованием витаминно-минерального комплекса, содержащего метфолин
Преимущества проведения коррекции фолатного статуса с использованием витаминно-минерального комплекса, содержащего метафолин


Е.В. Ших, А.А. Махова

Кафедра клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ПМГМУ им. И.М. Сеченова, Москва

Фолиевая кислота – вещество, полученное путем химического синтеза, которое не является метаболически активным. Метфолин – синтетической производное, созданное на базе 5-метил-тетрагидрофолата. Преимуществами метафолина являются: непосредственное поступление в организм вещества в биологически активной форме и наличие оптимального эффекта, даже в случае наличия у пациента гомозиготного и/или гетерозиготного генотипов  677C T полиморфизма метилтетрагидрофолатредуктазы. С учетом высокого показателя распространенности генетических полиморфизмов МТГФР среди населения и проблем, связанных с пониженной активностью МТГФР, с целью профилактики и лечения различных патологических состояний, связанных с дефицитом фолатов во время беременности, целесообразно применять витаминно-минеральные комплексы, содержащие метафолин – активную форму фолатов с высокой биодоступностью.

Ключевые слова: фолиевая кислота, метафолин, МТГФР, беременность.

Сведения об авторах:
Ших Евгения Валерьевна – д.м.н., профессор, кафедра клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Первого МГМУ им. И.М. Сеченова
Махова А.А. – к.м.н., кафедра клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Первого МГМУ им. И.М. Сеченова

Постоянный интерес специалистов к фолатам объясняется тем, что учеными установлена роль этого витамина в лечении широкого спектра различных заболеваний. В 1931 г. Люси Уилс описала эффективность экстракта дрожжей в борьбе с тропической макроцитарной анемией на поздних сроках беременности в условиях Индии. Это был первый в мире опыт использования фолатов для профилактики болезней. В 1991 г. группа по исследованию витаминов при Медицинском исследовательском совете подтвердила значение применения фолатов на ранних сроках беременности для предотвращения развития патологии позвоночника плода .
В 1995 г. был опубликован анализ 27 исследований более чем у 4000 пациентам с сосудистыми заболеваниями и таким же числом пациентов в контроле, подтвердивший, что гомоцистеин является независимым дифференцированным фактором риска в отношении атеросклероза коронарных, церебральных и периферических сосудов. Снижение уровня гомоцистеина путем образования метионина открыло новые возможности для использования фолатов в профилактике болезней .

Фолиевая кислота в профилактике и лечении заболеваний
Фолиевая кислота, гипергомоцистеинемия и риск сердечно-сосудистых заболеваний. По результатам более чем 80 исследований показано, что даже умеренное повышение уровня гомоцистеина в крови увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний. Анализ обсервационных исследований показал, что длительное снижение уровня гомоцистеина в плазме крови только лишь на 1 ммоль/л приводит к снижению сердечно-сосудистого риска на 10%. Из трех витаминов, которые регулируют уровень гомоцистеина, фолиевая кислота имеет наибольший эффект в снижении базального уровня гомоцистеина в крови, при отсутствии существенного дефицита витамина B12 или витамина В6.
Диета, богатая фолиевой кислотой связана с пониженным риском сердечно-сосудистых заболеваний . Исследование, проведенное в Финляндии в течение 10 лет показало, что те мужчины, которые потребляли большее количество пищевых фолатов имели на 55% более низкий риск острых коронарных событий по сравнению с теми, кто потреблял меньшее количество фолатов . Увеличение потребления фолатов с пищей или продуктами, обогащенными фолиевой кислотой приводит к снижению уровня гомоцистеина . Недавно проведенный метаанализе 25 рандомизированных контролируемых исследований показал, что дополнительный прием 0,8 мг фолиевой кислоты максимально уменьшает уровень гомоцистеина в плазме; в суточных дозах 0,2 и 0,4 мг фолиевой кислоты был связан с 60% и 90% снижением уровня гомоцистеина в плазме крови соответственно. Американская ассоциация Сердца рекомендует дополнительный прием 400 мкг фолиевой кислоты, 2 мг витамина В6 и 6 мкг витамина В12 в качестве стартовой терапии гипергомоцистеинемии, в случае, если диета, богатая фолатами, не приводит к адекватному снижению уровня гомоцистеина в плазме крови . При этом, хотя дополнительный прием фолиевой кислоты приводит к снижению уровня гомоцистеина в плазме крови, остается не известным, снижает ли фолиевая кислота риск сердечно-сосудистых заболеваний.
Онкологические заболевания. Предполагается, что рак, происходит от повреждения ДНК, когда процессы репарации замедлены или при чрезмерной экспрессии некоторых генов. Поскольку фолиевая кислота играет важную роль в синтезе ДНК и РНК и метилировании, возможно, что фолаты могут влиять на процессы репарации ДНК и экспрессии генов. Обсервационные исследования показали, что пониженный статус по фолиевой кислоте связан с повышением рака шейки матки, толстой и прямой кишки, легких, пищевода, головного мозга, поджелудочной железы и молочной железы. Интервенционные исследования по фолиевой кислоте в организме человека были проведены главным образом по отношению к раку шейки матки и колоректальному раку. Сочетание высокого потребления алкоголя с одновременным низким потреблением фолиевой кислоты приводит к повышенному риску развития рака толстой кишки . Однако не следует забывать, что связь между приемом фолиевой кислоты, уровнями фолатов в крови и онкологическими заболеваниями двунаправленна: онкологический риск повышается как при дефиците, так и при избытке фолиевой кислоты .
Болезнь Альцгеймера и когнитивные нарушения. Роль фолиевой кислоты в синтезе нуклеиновых кислот и реакций метилирования имеет важное значение для нормального функционирования мозга. За последнее десятилетие в нескольких исследованиях описана связь между снижением уровня фолатов и когнитивными нарушениями у пожилых людей .
В большом перекрестном исследовании у пожилых канадцев обнаружили, что люди, имеющие низкий уровень фолиевой кислоты в сыворотке крови, имеют больший риск развития слабоумия и депрессии. В похожем исследовании, низкие сывороточные уровни фолата были связанны с проблемами с краткосрочной памятью у пожилых людей, которые не имели признаков деменции . Исследования разных авторов дают противоречивые сведения относительно влияния фолиевой кислоты на риск болезни Альцгеймера. В одном из исследований у пожилых людей преимущественно испанской и афро-американской этнических групп с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний было обнаружено, что более высокое потребление фолиевой кислоты связано с пониженным риском развития болезни Альцгеймера . Другое проспективное исследование у пожилых людей выявило, что пищевые фолаты не влияют на развитие болезни Альцгеймера ]. Умеренное повышение уровня гомоцистеина, так же как и снижение уровня фолатов и витамина В12 ассоциировано с болезнью Альцгеймера и сосудистыми деменциями. В исследовании, проведенном у 370 пожилых мужчинах и женщинах, в течение 3 лет низкий сывороточный уровень фолатов (<10 нмоль/л) или витамина В12 (<150 пмоль/л) был ассоциирован с двойным риском развития болезни Альцгеймера ].

Фолаты при беременности
Профилактика пороков развития плода. Частота диагностики дефектов нервной трубки (ДНТ) плода в России составляет около 0,5%; ежегодно погибают до 300 новорожденных с этим диагнозом, что составляет примерно 2% в структуре общей детской 
Рост и развитие плода характеризуются повышенное клеточной продукцией. Адекватное поступление фолатов является критическим для синтеза ДНК и РНК. ДНТ являются врожденными пороками развития, иногда фатальными, характеризующимися анэнцефалией или расщеплением позвоночника (spina bifida). Дефекты возникают между 21 и 27 днем гестации. Это период, когда многие женщины, еще не знают о своей беременности 
Результаты рандомизированных исследований показали 60-100% сокращение ДНТ, в случае дополнительного потребления женщинами фолиевой кислоты на фоне полноценного разнообразного питания на протяжении одного месяца до зачатия и одного месяца после зачатия. В США рекомендуется употребление 400 мкг фолиевой кислоты ежедневно всем женщинам, репродуктивного возраста для предотвращения ДНТ, кроме этого с 1998 г. все зерновые продукты дополнительно обогащаются фолиевой кислотой, что привело к 26% снижению данных пороков развития плода. В Канаде, где так же проводится обогащение продуктов питания аналогичное США (1,5 и 1,4 мг фолиевой кислоты/кг зерна соответственно), сообщается о большем снижении частоты случаев ДНТ до 50% [16, 17].
Известным является факт, что чем ниже уровень фолатов в эритроцитах крови, тем выше риск рождения ребенка с пороком развития нервной трубки. Достаточный с точки зрения профилактики ПРНР уровень фолатов составляет >906 нмоль/л.
В вопросе преконцепционной профилактики дефектов нервной трубки, как наиболее статистически значимого осложнения фолатного дефицита, современная российская ситуация ничем не уступает таковой в странах Евросоюза. Эффективность первичной профилактики показала, что у пар, принимавших фолиевую кислоту до зачатия, частота ДНТ плода по итогам многолетних наблюдений снижается в 3 раза по сравнению с популяционной распространенностью данной группы пороков.
Фолиевая кислота напрямую участвует в формировании сосудистого русла плаценты и нарушения ангиогенеза в этой области ассоциированы с патогенезом преэклампсии и фетоплацентарной недостаточности, в том числе с задержкой роста и антенатальной гибелью плода [14].
Адекватное потребление фолиевой кислоты способствует также предотвращению возникновения других видов врожденных пороков, в том числе пороков сердца и недоразвития конечностей. Кроме того, низкий уровень потребления фолатов во время беременности ассоциируются с повышенной частотой преждевременных родов и низкой массой тела младенца при рождении. В последнее время считается, что повышенное содержание в крови гомоцистеина, является индикатором функциональной фолатной недостаточности и связывается с повышенным риском выкидыша и таким осложнениями беременности как эклампсия и преждевременная отслойка плаценты [18]
Дефицит фолиевой кислоты приводит к реализации наиболее неблагоприятных звеньев патогенеза артериальной гипертензии у беременных – к тотальной ангиопатии, микротромбозам, нарастанию инсулинорезистентности.
Согласно данным, опубликованным в зарубежной литературе, фолатный дефицит и полиморфизм метилтетрагидрофолатредуктазы связаны с отслойкой или инфарктами плаценты, спонтанными абортами, привычным невынашиванием вследствие распространенных дефектов формирования и созревания элементов трофобласта и плацентарного сосудистого русла; преэклампсией [19].
Таким образом, есть основания для продолжения дополнительного потребления фолиевой кислоты в течение всей беременности, даже после закрытия нервной трубки, чтобы уменьшить риск других возможных осложнений.
В последние годы получены многочисленные доказательства того, что среди женщин с осложненной беременностью значительно чаще встречаются гомозиготные (ТТ) и даже гетерозиготные (СТ) генотипы. Таким образом, в некоторых случаях недостаточно и неэффективно употреблять просто фолиевую кислоту. В связи с этим с целью коррекции фолатного статуса во время беременности целесообразно использовать биологически активные формы фолатов в виде 5-метилтетрагидрофолата (метафолин).

Контрацепция и фолиевая кислота
Поскольку реально проходящих полноценную предгравидарную подготовку женщин гораздо меньше, чем нуждающихся в коррекции фолатного дефицита, необходимость альтернативных путей обеспечения пациенток препаратами фолиевой кислоты как для России, так и для других стран является актуальной.
На совещании Надзорного комитета по препаратам для репродуктивного здоровья FDA в 2003 г. было выдвинуто предположение о том, что комбинированные оральные контрацептивы (КОК) могут служить обоснованным методом доставки фолатных добавок в организм женщин детородного возраста.
Добавление фолата в состав современных микродозированных КОК может существенно снизить процент ДНТ в популяции – только среди женщин, принимающих гормональные контрацептивы, число незапланированных беременностей исчисляется миллионами случаев в год, что связано с погрешностями при использовании метода (пропуск таблетки и др.).
По данным Американского общества по репродуктивной медицине (2010), прием КОК с метафолином снижает частоту ДНТ на 23,7-31,4% в сравнении с пациентками, использующими обычные гормональные контрацептивы [19].

Рекомендации по приему фолатов
По данным крупных исследований, включающих десятки тысяч человек, большинство взрослых людей потребляют меньше фолатов, чем это установлено нормами. В частности, изучение потребления фолатов населением Германии на протяжении 1997-2000 гг. показало, что в среднем потребление фолатов взрослыми составляет 250 мкг/сут вместо установленных для Германии 320 мкг/сут. При этом у 25% женщин детородного возраста содержание фолата в эритроцитах и плазме крови снижено.
Наибольшие количества фолиевой кислоты содержат такие продукты, как печень, дрожжи, листовые овощи (шпинат, петрушка, салат латук, перо лука и др.). Необходимый уровень фолатов может обеспечить потребление 800 г свежего салата, 500 г свежей петрушки или 500 г вареной печени в день, что маловероятно в реальной жизни. Таким образом, очевидно, что в большинстве случаев не обойтись без дополнительного приема витаминно-минеральных комплексов.
Беременным и кормящим женщинам рекомендуется употреблять 400-800 мкг/сут, а всем остальным – 400 мкг/сут фолатов, верхний предел физиологической потребности – 1000 мкг (Нормы РФ, 2008). Суточная доза потребления фолиевой кислоты для женщин репродуктивного возраста для беременных с неотягощенным акушерским анамнезом составляют 400-600 кг/сут, для кормящих – 500 мкг/сут [8].
Учитывая высокий показатель распространенности генетических полиморфизмов МТГФР среди населения и проблемы, связанные с пониженной активностью фермента, и соответственно меньшим количеством биологически доступного L-метилфолата, вопросы коррекции фолатного статуса стали фокусироваться скорее на использовании L-метилфолата, а не на дополнительном приеме фолиевой кислоты в качестве средства профилактики патологий, связанных с дефицитом фолатов.

Фолаты, фолиевая кислота, L-метилфолат и Метафолин
Термин фолаты обычно используется как непатентованное название для группы химически родственных соединений на основе структуры фолиевой кислоты.
Фолат или витамин B9 считается одним 13 незаменимых витаминов. Фолаты не синтезируются заново в организме, их нужно получать либо из пищи, либо посредством дополнительного приема. Пищевые фолаты – это питательные вещества, присутствующие в натуральных пищевых продуктах, таких как зеленые листовые овощи, бобовые, яичный желток, печень и цитрусовые. Фолиевая кислота – это синтетическая пищевая добавка, которая присутствует в обогащенных пищевых продуктах и витаминных препаратах. Ни фолаты, ни фолиевая кислота не являются метаболически активными. Биологической активностью обладают лишь тетрагидрофолат и его производные, а фолиевая кислота сама по себе не является биологически активным соединением.
Чтобы участвовать в клеточном метаболизме, фолиевая кислота и фолаты должны подвергнуться редуцированию. L-5-метилтетрагидрофолат (L-метилфолат) является доминирующей формой фолата, которая циркулирует в плазме крови и участвует в биологических процессах [20].
МетафолинR синтетической производное, созданное на базе 5-метил-тетрагидрофолата. Единственное различие между Метафолином и 5-MТГФ – присутствие иона кальция. В организме МетафолинR распадается на ионы кальция и 5-МТГФ. Метафолин (кальциевая соль L-5-метилтетрагидрофолиевой кислоты) – молекула, идентичная фолатам, содержащимся в пищевых продуктах и организме человека (рис. 1).

Метафолин имеет ряд преимуществ, к которым в первую очередь относятся непосредственное поступление в организм вещества в биологически активной форме и наличие оптимального эффекта, даже в случае наличия у пациента гомозиготного и/или гетерозиготного генотипов 677C T полиморфизма MTГФР.
Чтобы превратиться в метаболически активную форму, фолиевая кислота должна сначала превратиться в дигидрофолат (ДГФ), а затем в тетрагидрофолат (ТГФ) посредством ферментативного восстановления, которое катализируется ферментом ДГФ редуктазой (ДГФР). Затем ТГФ с помощью фермента метилентетрагидрофолатредуктазы может превратиться в биологически активную форму L-метилфолат (МТГФР). Это ключевое превращение нужно, чтобы обеспечить L-метилфолат для реакции переноса одноуглеродных групп (передача метила), необходимого для синтеза пурина/пиримидина в процессе сборки ДНК и РНК, для метилирования ДНК и для регулирования метаболизма гомоцистеина (рис. 2) МТГФР является важнейшим ферментом практически для всех биологических процессов, которые включают метаболизм фолатов и метионина [20].
Метаболизм гомоцистеина – промежуточного звена в обмене серосодержащих аминокислот, представляет собой пример взаимосвязи питательных веществ, необходимых для оптимального физиологического функционирования организма человека. У здоровых людей работают два различных пути метаболизма гомоцистеина. Один путь синтезирует метионин из гомоцистеина и зависит от фолатных коферментов и витамин B12-зависимого фермента. Другой путь-преобразование гомоцистеина в аминокислоту-цистеин, требует двух витамин B6-зависимых ферментов. Таким образом, количество гомоцистеина в крови регулируется тремя витаминами: фолиевой кислотой, витамином B12, витамином B6 [21].
Генетические полиморфизмы и метаболизм фолиевой кислоты
В процессе метаболизма фолатов важную роль играет полиморфизм генов. В организме каждой второй женщины из-за ограниченной активности ферментов фолиевая кислота не может полностью превратиться в биологически активную форму – 5-метилтетрагидрофолат.
Фермент 5,10-метилентетрагидрофолатредуктаза (МТГФР) катализирует восстановление 5,10-метилентетрагидрофолата до 5-МТГФ, что необходимо для превращения гомоцистеина в метионин за счет присоединения углеродного остатка. Существует вариант гена МТГФР, в котором цитозин в положении 677 заменен на тимин (полиморфизм 677Ц?Т), в результате чего аминокислота аланин замещается валином. Среди европейцев с полиморфизмом данного гена 12% составляют гомозиготы (ТТ), 43% – гетерозиготы (СТ), а 45% – аллели “дикого типа” (СС). В условиях in vitro активность фермента в случае генотипа ТТ снижена на 75% по сравнению с аллелем “дикого типа” СС, что ассоциировано с повышением сывороточного уровня гомоцистеина как следствие подавления синтеза 5-МТГФ (это становится особенно заметным при низком содержании в крови фолиевой кислоты). Более того, установлено, что вариант гена МТГФР 677Ц?Т служит генетическим фактором риска дефектов нервной трубки, вызывая до 19% случаев этой разновидности пороков развития [22, 23].
В ходе недавно завершенных клинических испытаний было показано, что 5-МТГФ не менее эффективен по сравнению с фолиевой кислотой с точки зрения содержания фолатов в крови и эритроцитах; он также снижает уровень гомоцистеина как у клинически здоровых лиц, так и при наличии какой-либо патологии. Ранее при проведении исследований не принималось во внимание существование мутантного генотипа МТГФР (677Ц?Т), генотип ТТ исключался, или же работа велась в небольших группах пациентов с гомозиготным генотипом, которым назначили разное лечение. Таким образом, до последнего времени данные о влиянии [6S]-5-МТГФ и фолиевой кислоты на содержание фолатов в крови у лиц генотипом ТТ были ограничены.
В отличие от [6S]-5-МТГФ, фолиевая кислота должна быть восстановлена путем замены одного углеродного остатка. Этот процесс катализирует МТГФР. Затем продукт метаболизма в виде 5-МТГФ поступает в системный кровоток. Следовательно, в случае снижения активности МТГФР (что характерно для генотипа ТТ) эффект фолиевой кислоты относительно сывороточного уровня фолатов выражен в меньшей степени по сравнению с [6S]-5-МТГФ.
Из баз данных предыдущих исследований, проводимых Институтом питания (Университет Бонна, Германия)были отобраны с мутацией гена МТГФР 677Ц?Т по генотипу ТТ или СС клинически здоровые женщины репродуктивного возраста с индексом массы тела 17-25 кг/м2, нормальными показателями общего и биохимического анализов крови, соответствующим содержанием фолатов (>6,8 нМ в плазме крови и >317 нМ в эритроцитах) и витамина В12 (>110 рМ в плазме крови). Испытуемые придерживались стандартного режима питания в течение 4 недель до начала исследования и на протяжении всего срока его проведения, избегая при этом дополнительного приема витаминов или употребления пищи, обогащенной фолатами.
В соответствии с дизайном было проведено рандомизированное двойное слепок перекрестное исследование. Клиническая часть заняла три дня (скрининг, день I и день II), причем скрининг выполнялся за 12 дней до первого дня исследования. День I и день II были разделены промежутком в 6 суток (период отмывки). Испытуемым назначали таблетки немедленного высвобождения, покрытые пленчатой оболочкой, которые содержали 400 мкг фолиевой кислоты или 416 мкг [6S]-5-МТГФ. Женщин подвергли рандомизации для выбора одной из схем назначения исследуемых препаратов – [6S]-5-МТГФ – в первый день и фолиевая кислота – во второй день или фолиевая кислота – в первый день и [6S]-5-МТГФ – во второй день. Рандомизацию стратифицировали в соответствии с полиморфизмом гена МТГФР 677Ц?Т, чтобы обеспечить одинаковое распределение генотипов ТТ и СС в обеих группах назначения препаратов. Утром первого и второго дней исследования у пациенток брали кровь натощак (после 12-часового перерыва в приеме пищи). Сразу после взятия анализа крови испытуемые однократно принимали фолиевую кислоту или [6S]-5-МТГФ и запивали таблетку 200 мл воды. Затем кровь повторно брали на анализ в течение 8 ч после приема таблетки (через 30, 60, 90, 120, 180, 240, 360 и 480 мин).
В группе лиц с генотипом ТТ средняя AUC и Cmax для общей концентрации фолатов в крови оказались статистически достоверно выше (в два раза) после приема [6S]-5-МТГФ по сравнению с фолиевой кислотой (p<0,0001). Среднее tmax было статистически достоверно меньше для [6S]-5-МТГФ по сравнению с фолиевой кислотой.
Аналогичная картина наблюдалась и у испытуемых с генотипом СС (табл. 2). Это было справедливо как для средней AUC и Cmax (p<0,005), так и tmax (p<0,05).
Статистически достоверные различия по фармакокинетике между генотипами ТТ и СС были выявлены только для tmax на фоне применения фолиевой кислоты (среднее tmax оказалось выше в группе ТТ по сравнению с группой СС).
Результаты исследования показали, что вне зависимости от генотипа [6S]-5-МТГФ в однократной дозировке обладает большей биодоступностью, чем фолиевая кислота в такой же дозировке. Об этом можно судить по соотношениям значений AUC (для ТТ 200,95% при 95% ДИ 169,61-232,3%; для СС 159,2% при 95 ДИ 126,54-191,87%) (таблица).
Полученные в ходе настоящего исследования данные свидетельствуют о том, что при назначении на непродолжительный срок в физиологической дозировке [6S]-5-МТГФ в большей степени, чем фолиевая кислота, способствует повышению уровня фолатов в плазме крови, причем вне зависимости от генотипа мутации 677Ц?Т гена МТГФР. Поскольку о наличии у [6S]-5-МТГФ серьезных побочных эффектов ничего неизвестно, препараты на основе этой природной биологически активной формы фолатов могут выступать в качестве более эффективной альтернативы добавкам с фолиевой кислотой.

Монокомпоненты или витаминно-минеральные комплексы?
Фолиевая кислота не является эндогенным фолатом и в дозах, превышающих рекомендованные нормы, приводит к развитию функционального дефицита фолатов. После перорального приема фолиевой кислоты происходит ее абсорбция в тонком кишечнике и в течение 2-3 часов уровни фолиевой кислоты достигают максимума в плазме крови. С током крови привнесенная фолиевая кислота поступает практически во все органы и ткани и взаимодействует с фолат-транспортерами (или так называемыми фолат-рецепторами) – белками, связанными с полисахаридами мембраны и переносящими фолаты внутрь клетки. Фолат-транспортеры имеют более высокое сродство к экзогенной фолиевой кислоте, чем к основным формам фолатов крови (тетрагидрофолатам). Следовательно, избыток экзогенной фолиевой кислоты в плазме крови ингибирует транспорт эндогенных фолатов, более востребованных для нужд организма. В результате на фоне избыточного приема фолиевой кислоты возникает функциональный недостаток эндогенных фолатов, которые не могут реализовать свои эффекты, так как метаболические маршруты оккупированы избытком введенной в составе препаратов фолиевой кислоты [24].
Метафолин в дозе 200 мкг входит в состав витаминно- минерального комплекса Фемибион I Наталкер, который помимо этого компонента содержит витамины С, РР, Е, В1, В2,В5, В6, В12, важная метаболическая функция которых во время беременности безусловно доказана.
Витамин B12 является кофактором фермента гомоцистеинметилтрансферазы, участвующей в превращении гомоцистеина в метионин. С метаболизмом фолиевой кислоты и цианокоболамина в период беременности очень тесно связан метаболизм пантотеновой кислоты и аскорбиновой кислоты. Тиамин – один из наиболее важных витаминов в энергетическом обмене беременной. В результате дефицита витамина В1 у беременной нарушается углеводный и другие виды обмена, следствием чего является избыточное накопление в организме альфа-кетокислот и пентозосахаров; развивается отрицательный азотистый баланс; с мочой в повышенных количествах начинают выделяться аминокислоты и креатинин. Так же в этом случае возможно повышение уровня кетокислот, сдвиг кислотно-щелочного равновесия, снижение синтеза белков. Токоферол участвует в процессах тканевого дыхания и метаболизме белков, жиров и углеводов; выступает как антиоксидант. Токоферолы так же оказывают влияние на функцию половых и других эндокринных желез, защищая их гормоны от чрезмерного окисления. Это способствует нормальному течению беременности [25].
Профессор Э.И. Цейтель, научный директор Фонда общественного контроля наследственных заболеваний, проводил сравнение эффективности поливитаминных комплексов, содержащих фолиевую кислоту, и монотерапии фолиевой кислотой. Риск дефектов нервной трубки снизился на 92% при приеме поливитаминов и лишь на 32% – при приеме монопрепаратов фолиевой кислоты. Установлено снижение распространенности пороков развития сердечно-сосудистой системы как после использования поливитаминов, так и после использования высоких доз фолиевой кислоты, однако профилактическая эффективность поливитаминов была выше. Снижение распространенности пороков развития мочевыводящих путей, врожденного пилоростеноза и пороков развития конечностей было отмечено только после использования поливитаминов как в исследованиях Э.И. Цейтеля, так и в других обсервационных исследованиях 
Заключение
С учетом высокого показателя распространенности генетических полиморфизмов МТГФР среди населения, и проблем, связанных с пониженной активностью фермента метилтетрагидрофолатредуктазы, с целью профилактики и лечения различных патологических состояний, связанных с дефицитом фолатов во время беременности, целесообразно применять витаминно-минеральные комплексы, содержащие метафолин – активную форму фолатов с высокой биодоступностью.